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降尿酸药非布司他、帝人痛风和福避痛的副作用

2020-08-17 10:38 来源:未知
  对患有痛风和高尿酸血症的患者而言,应该对“非布司他”这个名字不会陌生。非布司他是降尿酸药Febuxostat的中文译名,日本的“帝人痛风”和台湾的“福避痛”也是非布司他。
 
  非布司他于2009年在美国上市,FDA(美国食品药品监督管理局)将其批准用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。9年之后,2018年9月4日,非布司他被中国国家药品监督管理局批准在中国市场上市。
 
  非布司他是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂,和另一个降尿酸药别嘌醇一样,都是通过抑制尿酸的生成来降尿酸。非布司他经过肝脏代谢,代谢产物一半经过肾脏排泄,一半经过肠道排出体外。
 
  非布司他的初始治疗剂量为20~40 mg/天,2~5周后如果血尿酸不达标者,可以逐渐加量,最大剂量为80 mg/天。
 
  非布司他的不良反应包括肝功能损害、恶心、皮疹等。
 
  1、非布司他对肾脏是安全的
 
  非布司他主要通过肝脏清除,在肾功能不全和肾移植患者中具有较高的安全性,轻中度肾功能不全患者无需调整剂量,重度肾功能不全(GFR<30ml/min)患者可以使用,但应避免大剂量使用。
 
  2、非布司他可以引起轻度肝损害
 
  临床观察发现,服用非布司他后,有转氨酶升高的现象。据报道,非布司他每天80mg,肝功能异常的发生率为4.6%,与别嘌醇导致肝酶升高的比例相当。
 
  3、非布司他的心血管的安全性
 
  这是患者最担心的副作用。
 
  2018年3月,世界著名的《新英格兰医学杂志》发表了一项有关非布司他的大型临床研究结果,叫CARES研究。
 
  这个研究是一项多中心、随机双盲研究,由美国、加拿大等北美320个研究中心参与,研究的对象大多是白人,而且都是痛风合并心脑血管病史者。请注意,不是单纯的痛风患者,而是痛风合并有心脑血管疾病史者,一共6198例。
 
  这些研究对象被随机分成2个组,一组用非布司他治疗,一组用别嘌醇治疗。非布司他的使用剂量是每天40mg,如果2周后不达标,加至每天80mg;别嘌醇的使用剂量是每天100-200mg(根据肾功能情况),不达标则再加量100mg,每4周加量1次。治疗的目标是血尿酸<360μmol/L。
 
  平均观察时间是2.5年,一部分长达6.5年。
 
  研究发现,对于痛风伴心血管疾病史的患者,非布司他心血管不良事件发生率与别嘌呤醇相当,但非布司他的心血管死亡率和全因死亡率高于别嘌醇。
 
  这个研究结果一经公布,便引起轰动。
 
  我们都知道,美国FDA对药物的不良事件一向有“洁癖”,对药物的不良反应“宁信其有、不信其无”。再好的药,如果存在严重的不良反应,FDA都要给予警告或者勒令退出市场。
 
  对非布司他也不例外。2019年2月21日,FDA发布黑框警告(药物安全信息):与另一种降尿酸药别嘌呤醇相比,非布司他增加痛风患者的心血管死亡风险。
 
  这就是人们经常说的非布司他“损害心血管”的消息来源。
 
  不过,CARES研究存在着一个“硬伤”,就是观察对象的治疗中断率和失访率过高:非布司他组的治疗中断率为57.3%,失访率为45%;而别嘌醇组的治疗中断率为55.9%,失访率为44.9%。学者普遍认为,这么高的治疗中断率和失访率,导致研究结论不可靠。就连研究者也明确指出:“该试验的关键缺陷是大量受试者中断治疗,大量受试者未完成随访。”
 
  为此,《美国风湿病学会官方杂志》撰文称:CARES研究的脱落率过高,改用另一种统计学方法post-hoc分析校正后,非布司他与别嘌醇的研究结果不再具有显著性差异。
 
  也就是说,用另一种更严谨的统计学方法统计分析,非布司他和别嘌醇对心血管的安全性并没有区别。
 
  随后,日本熊本大学发布了一项有关非布司他的大型临床研究(FREED研究)结果。该研究观察的也是伴有心脑血管或肾脏事件风险的高尿酸血症患者,而且都是黄种人,年龄≥65岁。非布司他的给药剂量是每天不超过40mg,对照组别嘌醇每天100mg,随访36个月。
 
  结果发现,非布司他组全因死亡率为23.3%,对照组为28.7%,非布司他优于别嘌醇。
 
  而2019年台湾学者又公布了一项来自亚洲人群的最新研究,研究结论与日本的FREED研究结果相似。
 
  北美的研究,非布司他的用量是每天80mg,日本、台湾的研究,非布司他的用量是每天40mg。对亚洲人而言,每天40mg的非布司他是安全的,对心血管的安全性甚至优于别嘌醇。
 
  世界卫生组织全球不良反应中心统计数据显示,非布司他与别嘌醇两者在地域分布上存在着巨大差异,非布司他的不良反应59%集中在美洲,仅有19%分布在亚洲;而别嘌醇的不良反应则主要分布于亚洲和欧洲,分别为37%和41%,仅有15%分布于美洲。
 
  尽管受到了FDA的黑框警告,最新的《美国风湿病学会痛风管理指南(2020年版)》并没有排斥非布司他。指南强烈推荐对所有患者,包括中重度慢性肾脏病患者,采用别嘌醇作为首选一线药物进行治疗。对于重度肾衰竭、肾小球滤过率<30ml/min的患者,别嘌醇或非布司他优于丙磺舒。
 
  有专家分析,美国市场别嘌醇的每月治疗费用为13~20美元,非布司他每月160美元,从药物经济学角度考虑更倾向于使用价格低廉的药物。此外,由于人种差异,别嘌醇引起的“超敏反应”在美国较为少见,很少影响别嘌醇的选择。所以美国指南将别嘌醇作为首选药物属意料之中。
 
  而中国、日本、台湾的高尿酸血症和痛风治疗指南,都推荐别嘌醇、非布司他或苯溴马隆作为痛风患者降尿酸治疗的一线用药。
 
  对亚洲人而言,非布司他的整体安全性仍优于别嘌醇。我国非布司他推荐的使用剂量是20~40mg/天,不推荐80mg/天的剂量。但非布司他毕竟受到了FDA的黑框警告,所以使用时一定要注意,严格掌握非布司他的适应症和禁忌症。
 
  没有任何一种药物是绝对安全的。在使用药物之前,一定要思考二个问题:是疾病的危害大,还是药物的副作用大?药物治疗是否能够获益?
 
  进行利弊分析后,再做出选择。

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